Sal associado a auto-imunidade

Dois artigos publicados esta semana na revista Nature associam concentrações elevadas de sal com alterações no sistema imunitário, que habitualmente se associam a doenças auto-imunes.
No artigo que pode ser consultado aqui os investigadores mostram que concentrações elevadas de cloreto de sódio (o vulgar sal) fazem aumentam a capacidade agressiva de células do tipo Th17 (que são células com alto potencial inflamatório e desempenham um papel na existência de auto-imunidade), bem como a sua actividade, produzindo compostos (citocinas) altamente pró-inflamatórias. Os cientistas mostram também que este efeito do sal é mediado por moléculas mensageiras intracelulares, incluindo a p38/MAPK, NFAT5 e a SGK1, cuja inexistência na célula impede o efeito do sal. No mesmo artigo os autores alimentaram com quantidades aumentadas de sal um grupo de ratinhos em quem induziram um modelo animal de esclerose múltipla (o EAE) e mostram que os animais que comeram uma dieta com mais sal têm uma doença mais agressiva e maior inflamação no local das lesões.
No artigo que pode ser consultado aqui os investigadores mostram que a transformação das células Th17 em células com potencial agressivo, que é despoletada por uma molécula chamada IL23, necessita da molécula SGK1para se realizar. Como já se sabia que a actividade da SGK1 aumenta quando a quantidade de sal no meio é maior, os autores colocaram células Th17 em meios com maior quantidade de sal e mostraram que estas aumentavam o seu potencial patogénico. Mostraram ainda que interferência com a função da SGK1 impedia a transformação das células Th17 em células com alto potencial patogénico que habitualmente ocorre após exposição a IL23.

Investigada na UM uma proteína que pode mudar o curso da EM

Investigadores da Escola de Ciências da Saúde da Universidade do Minho, numa equipa liderada pelas Professoras Fernanda Marques e Joana Palha, mostraram que a lipocalina-2, uma proteína produzida pelo sistema imunitário, estava aumentada no sangue, no líquido cefaloraquidiano (LCR) e no cérebro de ratinhos em quem se provocava uma doença semelhante à EM (chamada encefalomielite autoimune experimental - EAE), em particular durante os surtos. Os investigadores mostraram também que o tratamento com natalizumab (comercializado como Tysabri), que fazia desaparecer nos animais os sintomas da doença, era também capaz de impedir este aumento. De modo muito importante este trabalho mostrou também que, pelo menos no ratinho com EAE, esta proteína é produzida não só pelas células do sistema imunitário, mas também por algumas células do cérebro (os astrócitos) o que pode ajudar a perceber o modo como estas células participam na doença.

Estes dados são tanto mais relevantes quanto foram parcialmente confirmados em amostras de pacientes, retiradas de um banco de sangue dinamarquês e do biobanco CPMS, para o qual são convidados a contribuir os pacientes que realizam punção lombar no hospital de Braga.

Veja o artigo na íntegra (em inglês) aqui.

Trabalhos sobre Esclerose múltipla apresentados na UM

No próximo dia 10 de Janeiro, na Escola de Ciências de Saúde, vão ser discutidos 3 trabalhos de mestrado de alunos finalistas de Medicina, realizados no âmbito da consulta de neuroimunologia do hospital de Braga e que versam a Esclerose Múltipla.

O primeiro, apresentado às 9h00 na sala A0.02, é um estudo observacional sobre ansiedade, personalidade e depressão em doentes com esclerose múltipla, da autoria da aluna Nádia Sepúlveda, sob orientação do Dr Pedro Morgado, do serviço de psiquiatria do hospital de Braga.

De tarde, às 14h20 na sala A2.01, são apresentados os trabalhos das alunas Sofia Xavier e Ana Maria Menezes, sob a orientação do Prof. João Cerqueira, que se focam sobre a proteína lipocalina-2 e o curso clínico da doença.

 A lipocalina-2 é uma proteína produzida por células do sistema imunitário e do cérebro em resposta a agressões e parece ter um papel na esclerose múltipla (mais notícias sobre investigação com a lipocalina-2 na UM no post seguinte). Estes dois trabalhos pretendiam perceber melhor esse papel, relacionando os níveis de lipocalina-2 presentes no sangue e no líquido cefalo-raquidiano (LCR, colhido por punção lombar) com a gravidade da doença e mostraram que, enquanto os níveis no sangue não tinham relação com o tipo de doença ou com a sua gravidade - medida em rapidez de progressão dos défices neurológicos -, níveis mais altos de lipocalina-2 no LCR prediziam uma progressão mais rápida dos défices neurológicos - ou seja, a lipocalina-2 parece ser, no LCR, um marcador de doença mais agressiva. O próximo passo desta investigação é saber se, alterando os níveis de lipocalina-2 podemos alterar esta progressão da esclerose múltipla, mas primeiro vai ser preciso fazer muitas experiências em animais.  

Este trabalho foi realizado com material do biobanco CPMS, mantido na Escola de Ciências da Saúde da UM, onde estão guardadas amostras de todos os doentes que, gentilmente, cedem sangue e LCR para este e outros estudos, aquando da realização da sua punção lombar.

"Alargar as veias do cérebro" pode tratar a Esclerose Múltipla?

Exemplos de anomalias na circulação do sangue em veias que trazem o sangue do cérebro de volta ao coração (veias jugulares) ou nas que trazem o sangue desde a coluna vertebral (no interior do qual está a medula espinhal) para o coração (veias ázigos).
Segundo os autores deste artigo, citado abaixo, estas anomalias estariam presentes em quase todos os doentes com esclerose múltipla e apenas nesses.
Apesar de terem sido feitos muitos outros estudos depois deste, mais ninguém conseguiu obter os mesmos resultados, pelo que não há provas convincentes de que estas alterações estejam relacionadas com a doença.


Num artigo aceite para publicação em 2008 e que pode ser consultado na íntegra neste endereço, a equipa liderada pelo Dr Zamboni, conhecido cirurgião vascular da Universidade de Ferrara, descreveu pela primeira vez um conjunto de 5 alterações (a maioria apertos ou dificuldades de circulação do sangue) nas veias do cérebro (jugulares) e junto à coluna vertebral (ázigos) que estaria presente em quase todos os 65 doentes com esclerose múltipla estudados, mas não tinham sido encontrados em nenhum das 235 pessoas sem esclerose múltipla também analisadas (controlos).
Tal como os autores afirmavam neste primeiro artigo, a confirmar-se, esta seria uma verdadeira revolução no modo de encarar a doença. De facto, em vez de se tratar a imunidade (tal como fazem todos os tratamentos disponíveis para a doença, alguns com bastante eficácia) a chave para a cura da doença estaria em "alargar" as tais veias apertadas e deixar o sangue sair de novo da cabeça e da medula espinhal.
Tal como sempre na ciência, sobretudo quando há uma descoberta "revolucionária" e que vai contra o conhecimento existente, várias outras equipas se puseram em campo para tentar fazer a mesma experiência e assim confirmar que os resultados da equipa italiana não se deviam a outros factores como o acaso, erros no modo de examinar as veias ou na escolha dos pacientes, entre outros. O problema é que até ao momento, ninguém além dos autores conseguiu encontrar os mesmos resultados. Na verdade, utilizando métodos mais fiáveis e precisos para examinar as veias, estudos realizados em várias instituições (por exemplo este) demonstraram que as alterações descritas pelo grupo de Ferrara são raras e ocorrem igualmente em doentes e pessoas saudáveis, pelo que não estão associadas à doença.

Recentemente, a Sociedade Europeia de Radiologia Cardiovascular e de Intervenção, que representa os médicos que realizam tratamentos dentro dos vasos sanguineos, como o que está a ser proposto para a esclerose múltipla, emitiu uma declaração condenando a realização desta intervenção (cujo sumário pode ser consultado aqui), sobretudo tendo em conta que:
1) não é baseada numa teoria científica sólida, indo mesmo contra a maioria da evidência existente sobre as causas da esclerose múltipla;
2) não há evidência científica para o benefício da intervenção, nem nenhum estudo que mostre de modo convincente que a intervenção traz benefícios;
2) a única evidência de que a intervenção é benéfica são relatos de pacientes submetidos à mesma, em que estes dizem que melhoraram - infelizmente estes relatos estão disponíveis na internet, em particular em vídeos do youtube, mas quase nunca foram escrutinados em nenhuma publicação científica;
3) não haver relatos dos casos que correram mal, nem na internet nem em publicações, embora se saiba que este é um procedimento com elevados riscos e haja conhecimento de insucessos.

Assim, toda e qualquer tentativa de curar a esclerose múltipla alargando as veias do cérebro deve ser considerada não científica, por não ser apoiada por evidência credível nem ter nenhuma base de sustentação razoável.



Video sobre a investigação europeia em Esclerose Múltipla

Este vídeo em português, do canal de televisão euronews, fala da investigação europeia em esclerose múltipla e apresenta testemunhos altamente esclarecedores de dois pacientes.

Tal como os cientistas entrevistados, também a consulta de neuroimunologia do hospital de Braga, em colaboração com o Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) da Escola de Ciências da Saúde da Universidade do Minho, desenvolve projectos de investigação nesta doença, tanto a nível clínico (em doentes) como em animais de laboratório.

Destes últimos merece especial destaque a investigação sobre o papel dos plexos coroideus (local onde é produzido o líquido que banha todo o cérebro e que é retirado durante a punção lombar para análise) no desencadear da doença e na acção dos tratamentos actualmente disponíveis.

Viagra para tratar a esclerose múltipla

Num estudo publicado recentemente (e cujo sumário pode ser consultado aqui) investigadores da universidade autónoma de Barcelona mostram que a administração de sildenafil (o composto activo presente nos comprimidos de Viagra) a ratinhos que sofriam de uma doença semelhante à esclerose múltipla (chamada encefalomielite aguda experimental) permitiu melhorar os sintomas da doença.

Numa tentativa de perceber o modo como o medicamento estava a actuar, os cientistas mostram também que o sildenafil não só diminui o número de células inflamatórias que passam para o sistema nervoso (impedindo o ataque à mielina), mas também aumenta a reparação dos danos já ocorridos.

Apesar de promissor, é necessário ter em conta que se trata apenas de um estudo, que necessita ser confirmado e explorado em mais detalhe.

Além disso, há muitas diferenças entre a doença agora estudada (a encefalomielite aguda experimental no ratinho de laboratório) e a esclerose múltipla, pelo que estas conclusões poderão não se aplicar aos pacientes. Para isso vão ser necessários novos estudos em animais e, se se revelar promissor, um conjunto de ensaios clínicos em doentes.

                                        
Na figura da esquerda pode ver-se o primeiro resultado do estudo, que mostra como os animais vão ficando mais incapacitados após o início da doença (a linha vai subindo, o que quer dizer que a gravidade dos sintomas aumenta) e como após se começar a tratar metade dos animais com Viagra (seta), estes animais começam a melhorar (linha que desce) enquanto os que não receberam o medicamento continuam a piorar (linha que sobe).

Risco da terapêutica com natalizumab (Tysabri) parece aumentar com a duração do tratamento

Dos tratamentos aprovados para a esclerose múltipla, o natalizumab é o mais recente, provavelmente o mais eficaz e seguramente o mais cómodo, sendo administrado em apenas uma injecção endovenosa de 4 em 4 semanas. Já em uso na generalidade dos centros de tratamento em Portugal, a sua utilização está limitada apenas a casos que não toleram ou não respondem aos outros tratamentos disponíveis, não só pelo seu custo, mas também pelo seu risco. De facto, doentes tratados com natalizumab têm um risco acrescido de desenvolver um infecção do cérebro chamada PML, que obriga à suspensão imediata do medicamento e pode ter consequências graves. Resultados dos ensaios clínicos e da utilização em doentes mostravam que aproximadamente 0,5 a 1 em cada mil doentes poderia desenvolver PML, mas não se sabia se este risco aumentava com a utilização repetida do medicamento. Uma nova análise dos 31 casos detectados em doentes a usar natalizumab, até final de Janeiro de 2010, efectuada pelo organismo dos medicamentos dos EUA (FDA) e disponível aqui, mostra que o risco de PML aumenta com a utilização repetida, atingindo quase 2 casos por cada 1000 doentes tratados com mais de 24 tomas. De notar que não há registo, fora dos ensaios clínicos, de nenhum caso em doentes tratados com menos de 12 tomas.

Lágrimas em vez de uma agulha nas costas?

Num trabalho publicado recentemente aqui, investigadores dos EUA mostraram que é possível detectar bandas oligoclonais nas lágrimas de pacientes com formas iniciais de esclerose múltipla (chamadas síndrome clínico isolado). A pesquisa destas bandas oligoclonais (BOCs) é normalmente efectuada no líquido cefalorraquidiano (que envolve o cérebro e a medula), colhido através de uma punção lombar (introdução de uma agulha no fundo das costas, entre as vértebras). Este é um procedimento invasivo e por vezes desconfortável. Neste estudo, foi possível detectar BOCs nas lágrimas de 42% dos participantes e no líquido cefalorraquidiano de 64% dos mesmos. Os autores concluem que, apesar de serem necessários mais estudos, a detecção de BOCs nas lágrimas poderá vir a substituir, pelo menos em parte, a realização de punção lombar.

Notícias da ciência

Um novo tratamento para a esclerose múltipla? 1

Cientistas da Universidade de Stanford, nos EUA, mostraram que o lisinopril, um fármaco correntemente utilizado para combater a hipertensão arterial, é um potente indutor de células T autorreguladoras (células do sistema imune capazes de o manter sob controlo) e foi capaz de reverter algumas manifestações clínicas apresentadas por um modelo de esclerose múltipla no ratinho. Claro que é preciso estudar muito mais até saber se o lisinopril também é eficaz na doença humana, principalmente porque o modelo de doença no ratinho tem bastantes diferenças em relação à esclerose múltipla. Ainda assim, o trabalho é promissor e permite novas linhas de investigação, nomeadamente quanto ao papel do sistema renina-angiotensina na génese da doença humana.
O trabalho foi publicado online em 19/8/2009 na revista "Proceedings of the National Academy of Sciences". Podem consultar o resumo (em inglês) aqui .

Um novo tratamento para a esclerose múltipla? 2

Um novo tratamento para doenças auto-imunes foi testado com sucesso num modelo de ratinho de esclerose múltipla, conseguindo reverter quase todos os sintomas dos animais. O tratamento, desenvolvido por cientistas da Universidade de McGill, no Canadá, consiste em retirar células imunitárias do sangue do próprio sujeito, tratá-las em laboratório com uma proteína sintética chamada GIFT-15 (formada pela fusão de 2 proteínas naturais: o GM-CSF e a IL-15) capaz de as transformar em células reguladoras, e voltar a injectá-las de modo a controlar o ataque auto-imune.
Mais uma vez ainda não será breve que este tratamento será utilizado em humanos, não só porque o modelo de doença no ratinho tem bastantes diferenças em relação à esclerose múltipla, mas também porque é preciso primeiro estudar muito bem questões como a segurança e os efeitos laterais desta nova molécula e os potenciais perigos destas novas células.
Contudo, é mais uma esperança para estes doentes.
O artigo foi publicado na edição online da revista Nature Medicine no dia 9 de Agosto e o resumo (em inglês) pode ser consultado aqui.