Novo tratamento para a esclerose múltipla recebe aprovação na Europa

No dia 22/Março o CHMP recomendou à Comissão Europeia a aprovação do Aubagio (teriflunomida) para tratamento de adultos com esclerose múltipla remitente recidivante (por surtos), mas a sua utilização em Portugal não é esperada antes de 2014 ou 2015, pois ainda depende da aprovação da Comissão Europeia e, o que demora mais tempo, da decisão de comparticipação por parte do Infarmed. Nos seus dois principais estudos, o Aubagio demonstrou eficácia na redução do número de surtos e na diminuição da progressão de incapacidade. Os seus principais efeitos secundários são náusea e diarreia, enfraquecimento do cabelo e aumento dos níveis de enzimas hepáticas.

Novo medicamento oral para a esclerose múltipla aprovado na Europa e nos Estados Unidos

O Tecfidera (dimetilfumarato) foi aprovado em 27/Março para utilização nos EUA e recebeu dia 22/Março a recomendação de aprovação do CHMP para utilização na Europa (sendo esperada uma decisão final da Comissão Europeia dentro de poucos meses).  O Tecfidera está indicado para o tratamento de doentes adultos com esclerose múltipla remitente recidivante (por surtos), tendo demonstrado eficácia na redução de surtos e, num dos dois estudos principais - o DEFINE, também eficácia na redução da progressão de incapacidade.
Os principais efeitos secundários do Tecfidera são gastrointestinais (mal estar abdominal, diarreia, náuseas), sentir-se quente ou ficar com a cara vermelha e dores de cabeça.
A utilização em Portugal ainda deve demorar, não sendo esperada antes de 2014 ou 2015.

A Esclerose múltipla e a vitamina D em 5 questões

O que é a vitamina D?
A vitamina D é uma substância sintetizada na pele, sob acção dos raios ultravioletas do sol, a partir do colesterol. Alguma, pouca, vitamina D provém também da alimentação, sobretudo de alimentos enriquecidos (cereais de pequeno almoço, margarina) e dos peixes gordos (salmão, sardinha). Para exercer a sua acção, a vitamina D precisa ainda ser transformada no fígado e no rim para originar 1,25(OH)2D3 (vitamina D activa). A função melhor conhecida da vitamina D activa é a absorção de cálcio do intestino. No entanto a vitamina D tem também outras acções, incluindo a regulação das células imunes, sendo este o motivo que a torna interessante no âmbito da esclerose múltipla.

 Quais a necessidades diárias de vitamina D?
A vitamina D, ao contrário de todas as outras vitaminas, é produzida em grandes quantidades pelo nosso organismo. Calcula-se que, em pessoas de pele clara, meia hora diária de exposição da cara e braços ao sol, sem protecção, seja suficiente para cobrir as necessidades. No entanto, alguns de nós poderão não atingir estes mínimos, seja por vivermos em países com menos horas de sol, pela utilização mais frequente de protectores e filtros solares, pela vida mais no interior dos edifícios, pela cor da pele ou pela idade. Nesse caso, a alimentação também não é suficiente, pois a quantidade de vitamina D presente nos alimentos é escassa (ver acima). Assim, pode ser necessária uma suplementação adicional com vitamina D. No entanto, as recomendações da Organização Mundial de Saúde quanto às necessidades diárias de vitamina D (estimadas em 15ug = 600UI) e o valor que deve ser ingerido diariamente (5 a 10ug = 200 a 400UI, conforme a idade) foram calculadas com base na acção da vitamina D no osso, descurando por completo as suas acções noutros órgãos. Deste modo, é possível que sejam necessárias doses maiores para um funcionamento adequado do sistema imunitário, por exemplo.  

Como posso saber se tenho vitamina D suficiente?
É possível medir a vitamina D no sangue, mas tal como para as necessidades diárias, os valores mínimos apenas foram estabelecidos tendo em conta a saúde dos ossos, pelo que a interpretação dos resultados pode ser difícil. Embora o testes variem de laboratório para laboratório, é consensual que valores inferiores a 25 nmol/L (10ng/ml) prejudicam a deposição de cálcio nos ossos e levam ao raquitismo e osteomalácia, sendo portanto este valor considerado o limite da deficiência em vitamina D. No entanto, a prevenção da osteoporose e da saúde óssea parece necessitar de níveis de vitamina D superiores a 50nmol/L, considerado o limiar da insuficiência em vitamina D, havendo mesmo evidência da necessidade de se manterem valores superiores a 75nmol/L (30ng/ml). De notar que, embora menos estudados, níveis nesta ordem de grandeza poderão também ser importantes para algumas das outras funções da vitamina D, incluindo a esclerose múltipla (ver a seguir). Outro modo de saber se há vitamina D suficiente é medir os níveis de paratormona (PTH). A PTH é uma hormona produzida pelas glândulas paratiróides (ao lado da tiróide, no pescoço), cuja função é manter os níveis adequados de cálcio no sangue. Se não houver vitamina D suficiente para absorver cálcio do intestino, a paratormona aumenta para compensar, promovendo a reabsorção de cálcio do osso e no rim.  

Qual a relação entre vitamina D e esclerose múltipla?
A vitamina D é capaz de regular o funcionamento das células imunitárias, que expressam o seu receptor, e, em modelos animais de esclerose múltipla, o tratamento com vitamina D foi capaz de melhorar o curso da doença. Além disso, níveis mais elevados de vitamina D diminuem o risco de sofrer de esclerose múltipla, enquanto alterações genéticas na enzima que converte a vitamina D na sua forma activa aumentam aquele risco. Nesta linha, seria razoável supor que níveis elevados de vitamina D poderiam afectar o curso inicial da doença, o que tem sido difícil de demonstrar. Na realidade, a mais recente evidência, ainda com alguns resultados contraditórios, mostra apenas que níveis maiores de vitamina D parecem estar associados a menos lesões novas na ressonância ou a menor risco de surtos, mas comparando níveis adequados de vitamina D com níveis insuficientes. Em resumo, os dados mais recentes sugerem que, além de fazer bem ao osso, níveis “normais” de vitamina D (>75nmol/L – 30ng/ml) parecem fazer bem à esclerose múltipla e devem ser atingidos em todos os pacientes. Contudo, não se sabe se níveis “ muito altos de vitamina D (>125nmol/L – 50ng/ml) trazem um benefício acrescido, havendo até um estudo que sugere o contrário, pelo que o seu uso deve ser cauteloso.  

Devo tomar vitamina D?
Tal como acabamos de ver, depende. Se os seus níveis de vitamina D forem inferiores ao considerado necessário (>75nmol/L – 30ng/ml) é razoável que tome um suplemento adequado para os trazer para valores “normais”. No entanto, até ao presente, e exceptuando informações pouco rigorosas e relatos de disponíveis na Internet, não há evidência científica de que a suplementação com vitamina D em pessoas com níveis adequados (>75 a 100nmol/L – 30 a 40ng/ml) seja benéfica para a doença. Tal como todos os medicamentos, a toma de vitamina D em excesso pode ser extremamente prejudicial para o doente, sobretudo pelo aumento dos níveis de cálcio no sangue, que podem causar litíase (“pedra”) nas vias urinárias, danificando os rins, ou interferir com a função muscular e a condução nervosa. Tendo em conta estes dados, recomendamos sempre que discuta com o seu médico assistente antes de começar a tomar qualquer suplemento, incluindo os que contêm vitamina D.

Texto publicado na revista da associação "Todos com a esclerose mútlipla" Dezembro de 2012.

"Alargar as veias do cérebro" pode tratar a Esclerose Múltipla?

Exemplos de anomalias na circulação do sangue em veias que trazem o sangue do cérebro de volta ao coração (veias jugulares) ou nas que trazem o sangue desde a coluna vertebral (no interior do qual está a medula espinhal) para o coração (veias ázigos).
Segundo os autores deste artigo, citado abaixo, estas anomalias estariam presentes em quase todos os doentes com esclerose múltipla e apenas nesses.
Apesar de terem sido feitos muitos outros estudos depois deste, mais ninguém conseguiu obter os mesmos resultados, pelo que não há provas convincentes de que estas alterações estejam relacionadas com a doença.


Num artigo aceite para publicação em 2008 e que pode ser consultado na íntegra neste endereço, a equipa liderada pelo Dr Zamboni, conhecido cirurgião vascular da Universidade de Ferrara, descreveu pela primeira vez um conjunto de 5 alterações (a maioria apertos ou dificuldades de circulação do sangue) nas veias do cérebro (jugulares) e junto à coluna vertebral (ázigos) que estaria presente em quase todos os 65 doentes com esclerose múltipla estudados, mas não tinham sido encontrados em nenhum das 235 pessoas sem esclerose múltipla também analisadas (controlos).
Tal como os autores afirmavam neste primeiro artigo, a confirmar-se, esta seria uma verdadeira revolução no modo de encarar a doença. De facto, em vez de se tratar a imunidade (tal como fazem todos os tratamentos disponíveis para a doença, alguns com bastante eficácia) a chave para a cura da doença estaria em "alargar" as tais veias apertadas e deixar o sangue sair de novo da cabeça e da medula espinhal.
Tal como sempre na ciência, sobretudo quando há uma descoberta "revolucionária" e que vai contra o conhecimento existente, várias outras equipas se puseram em campo para tentar fazer a mesma experiência e assim confirmar que os resultados da equipa italiana não se deviam a outros factores como o acaso, erros no modo de examinar as veias ou na escolha dos pacientes, entre outros. O problema é que até ao momento, ninguém além dos autores conseguiu encontrar os mesmos resultados. Na verdade, utilizando métodos mais fiáveis e precisos para examinar as veias, estudos realizados em várias instituições (por exemplo este) demonstraram que as alterações descritas pelo grupo de Ferrara são raras e ocorrem igualmente em doentes e pessoas saudáveis, pelo que não estão associadas à doença.

Recentemente, a Sociedade Europeia de Radiologia Cardiovascular e de Intervenção, que representa os médicos que realizam tratamentos dentro dos vasos sanguineos, como o que está a ser proposto para a esclerose múltipla, emitiu uma declaração condenando a realização desta intervenção (cujo sumário pode ser consultado aqui), sobretudo tendo em conta que:
1) não é baseada numa teoria científica sólida, indo mesmo contra a maioria da evidência existente sobre as causas da esclerose múltipla;
2) não há evidência científica para o benefício da intervenção, nem nenhum estudo que mostre de modo convincente que a intervenção traz benefícios;
2) a única evidência de que a intervenção é benéfica são relatos de pacientes submetidos à mesma, em que estes dizem que melhoraram - infelizmente estes relatos estão disponíveis na internet, em particular em vídeos do youtube, mas quase nunca foram escrutinados em nenhuma publicação científica;
3) não haver relatos dos casos que correram mal, nem na internet nem em publicações, embora se saiba que este é um procedimento com elevados riscos e haja conhecimento de insucessos.

Assim, toda e qualquer tentativa de curar a esclerose múltipla alargando as veias do cérebro deve ser considerada não científica, por não ser apoiada por evidência credível nem ter nenhuma base de sustentação razoável.



Viagra para tratar a esclerose múltipla

Num estudo publicado recentemente (e cujo sumário pode ser consultado aqui) investigadores da universidade autónoma de Barcelona mostram que a administração de sildenafil (o composto activo presente nos comprimidos de Viagra) a ratinhos que sofriam de uma doença semelhante à esclerose múltipla (chamada encefalomielite aguda experimental) permitiu melhorar os sintomas da doença.

Numa tentativa de perceber o modo como o medicamento estava a actuar, os cientistas mostram também que o sildenafil não só diminui o número de células inflamatórias que passam para o sistema nervoso (impedindo o ataque à mielina), mas também aumenta a reparação dos danos já ocorridos.

Apesar de promissor, é necessário ter em conta que se trata apenas de um estudo, que necessita ser confirmado e explorado em mais detalhe.

Além disso, há muitas diferenças entre a doença agora estudada (a encefalomielite aguda experimental no ratinho de laboratório) e a esclerose múltipla, pelo que estas conclusões poderão não se aplicar aos pacientes. Para isso vão ser necessários novos estudos em animais e, se se revelar promissor, um conjunto de ensaios clínicos em doentes.

                                        
Na figura da esquerda pode ver-se o primeiro resultado do estudo, que mostra como os animais vão ficando mais incapacitados após o início da doença (a linha vai subindo, o que quer dizer que a gravidade dos sintomas aumenta) e como após se começar a tratar metade dos animais com Viagra (seta), estes animais começam a melhorar (linha que desce) enquanto os que não receberam o medicamento continuam a piorar (linha que sobe).

Risco da terapêutica com natalizumab (Tysabri) parece aumentar com a duração do tratamento

Dos tratamentos aprovados para a esclerose múltipla, o natalizumab é o mais recente, provavelmente o mais eficaz e seguramente o mais cómodo, sendo administrado em apenas uma injecção endovenosa de 4 em 4 semanas. Já em uso na generalidade dos centros de tratamento em Portugal, a sua utilização está limitada apenas a casos que não toleram ou não respondem aos outros tratamentos disponíveis, não só pelo seu custo, mas também pelo seu risco. De facto, doentes tratados com natalizumab têm um risco acrescido de desenvolver um infecção do cérebro chamada PML, que obriga à suspensão imediata do medicamento e pode ter consequências graves. Resultados dos ensaios clínicos e da utilização em doentes mostravam que aproximadamente 0,5 a 1 em cada mil doentes poderia desenvolver PML, mas não se sabia se este risco aumentava com a utilização repetida do medicamento. Uma nova análise dos 31 casos detectados em doentes a usar natalizumab, até final de Janeiro de 2010, efectuada pelo organismo dos medicamentos dos EUA (FDA) e disponível aqui, mostra que o risco de PML aumenta com a utilização repetida, atingindo quase 2 casos por cada 1000 doentes tratados com mais de 24 tomas. De notar que não há registo, fora dos ensaios clínicos, de nenhum caso em doentes tratados com menos de 12 tomas.

Acetato de glatirâmero

O acetato de glatirâmero (Copaxone(R)) é uma mistura de várias pequenas proteínas (octapéptidos) cuja composição é semelhante à de algumas proteínas da mielina, que são alvo do ataque do sistema imune. Este medicamente tem, aos olhos do sistema imunitário, um "aspecto" semelhante ao da mielina, mas faltam-lhe outros mecanismos de activação das células imunes, normalmente presentes nas lesões. Deste modo, é capaz de moderar a resposta de ataque daquelas células, ensinando-as a reconhecer aquele material (e o material semelhante) como "amigo".

O acetato de glatirâmero é um medicamento injectável, administrado por via subcutânea (por baixo da pele, como a insulina) diariamente. Estudos controlados contra placebo (medicamento sem princípio activo) mostraram que o tratamento com acetato glatirâmero nas formas de esclerose múltipla com surtos reduzia em média, no grupo de doentes tratados, o número de surtos por ano em cerca de 30%, sendo considerado por isso de eficácia semelhante aos interferões.

É um medicamento seguro, cujos principais inconvenientes são reacções no local da injecção, nomeadamente a formação de nódulos duros e dolorosos ou, mais raramente, pequenas úlceras (feridas) na pele. Por vezes, também pode causar sensações incomodativas de palpitações e aperto torácico.

Interferão beta

Os interferões são moléculas produzidas em grande quantidade pelo nosso próprio sistema imunitário para o combate às infecções, sobretudo causadas por vírus, e têm também um papel na regulação da resposta imunitária. Devido a estas propriedades, alguns subtipos de interferões utilizam-se como medicamentos: por exemplo o interferão alfa é utilizado no tratamento da hepatite C e o interferão beta é um dos principais tratamentos aprovados para uso na esclerose múltipla.

Não se sabe bem o modo como o interferão beta actua em doentes com esclerose múltipla, mas parece funcionar como um sinal de cessar-fogo, indicando às "tropas" a altura de baixar as armas e regressar ao quartel porque o inimigo já está "controlado". Existem 3 medicamentos contendo interferão beta disponíveis em Portugal: interferão beta-1a intramuscular (Avonex(R)), interferão beta 1a subcutâneo (Rebif(R)) e interferão beta-1b subcutâneo (Betaferon(R)). Estudos controlados contra placebo (medicamento sem princípio activo) mostraram que o tratamento com interferão beta apenas tinha benefício nas formas de esclerose múltipla com surtos (não naquelas progressivas sem surtos) e reduzia em média, no grupo de doentes tratados, o número de surtos por ano em cerca de 30%.

Apesar de praticamente não existirem estudos de comparação, a eficácia das diferentes preparações de interferão parece ser semelhante. A principal diferença entre as 3 preparações é o modo de administração: enquanto o Avonex(R) é dado por via intramuscular (na nádega) uma vez por semana, os outros são dados por via subcutânea (tipo insulina) 3 vezes por semana (Rebif (R)) ou dia sim dia não (Betaferion (R)).

O principal efeito secundário dos interferões é a ocorrência, com cada injecção, de dores musculares, dores de cabeça, fadiga e febre, semelhante à de uma quadro de gripe, que pode ser melhorado ou até prevenido pela toma de um analgésico/antipirético. Felizmente este é um efeito que tende a desaparecer com o uso repetido. Outro incoveniente do uso de interferões, particularmente os subcutâneos é a ocorrência de inflamação no local da injecção, formação de nódulos duros e dolorosos ou, mais raramente, pequenas úlceras (feridas) na pele. Geralmente estas lesões locais estão relacionadas com mau uso dos injectores e não respeito da técnica correcta, e podem ser corrigidas. Outros efeitos do interferão, como alterações da tiróide, das células do sangue ou do fígado, são bastante mais raros e obrigam apenas a vigilância com análises de sangue periódicas para ajuste da medicação.

Corticóides

Os corticóides (corticosteróides) são fármacos da mesma família que uma hormona natural, o cortisol, que é produzida diariamente pelo nosso organismo. O cortisol influencia muitos processos do corpo, desde o sistema imunitário à produção de energia, actuando também no osso, pulmões e cérebro, por exemplo. O corticóides sintéticos (vulgarmente conhecidos por "cortisona") partilham também as mesma acções, embora se tenham desenhado moléculas mais específicas, por exemplo que actuam preferencialmente no sistema imune ou preferencialmente no rim.

Nas doenças neuroimunológicas os corticóides usam-se como imunossupressores, ou seja para suprimir (parar) a actividade do sistema imune, que nestas doenças está descontrolado e ataca o sistema nervoso (ver neuroimunologia). A metiprednisolona é utilizada, por administração endovenosa (na veia), em altas doses (1gr/dia) e por períodos de tempo curtos (3 a 5 dias), para tratar episódios agudos (surtos) em doenças como o neuroBehçet, a Esclerose Múltipla, a neuroSarcoidose ou o neuroLupus. Para tratamento prolongado, de modo a evitar recaídas da doença, utiliza-se, em doses muito mais baixas e por via oral, a metilprednisolona ou a prednisolona. De notar que este tratamento prolongado não está indicado, por exemplo, na esclerose múltipla.

Apesar de serem muito específicos, nenhum dos corticóides utilizados é isento das outras acções, que se manifestam, sobretudo em uso prolongado e em altas doses, como efeitos indesejados (ou secundários). Entre estes contam-se o aumento de peso e a deposição de gordura no tronco, pescoço e face, o aumento dos níveis de açucar no sangue, a erosão da mucosa do estômago, a osteoporose, o enfraquecimento do cabelo e da pele e até algumas alterações cognitivas.

Ainda assim o balanço a favor dos corticóides, dada a sua eficácia e rapidez de acção, é positivo, desde que utilizados nas indicações aprovadas, nas doses mínimas eficazes, pelo menor período de tempo possível e acompanhados das medidas preventivas adequadas.